ÉQUIPE 5 (EMERGENCE ERC) ERYTHROFERRONE ET HOMÉOSTASIE MARTIALE

  • Erythroferrone,
  • Anémie
  • Thérapie
  • Communication inter-organes ​

Léon kautz

Chef d'équipe

DESCRIPTION DU PROGRAMME DE RECHERCHE

INTRODUCTION
Environ 1/3 de la population mondiale souffre d’anémie consécutive à une carence en fer, une maladie génétique ou une maladie chronique. Outre son rôle essentiel dans de nombreux processus biologiques fondamentaux tels que la synthèse et la réparation de l’ADN, le fer est essentiel au transport de l’oxygène en tant que constituant majeur de l’hémoglobine. La concentration en fer dans l’organisme est régulée par une hormone produite par le foie : l’hepcidine. L’hepcidine contrôle le flux de fer vers le compartiment sanguin : l’absorption du fer contenu dans le bol alimentaire au niveau de l’intestin, le recyclage du fer des globules rouges sénescents, et la mobilisation du fer stocké dans le foie. La perturbation de ce système conduit à un déficit ou un excès de fer avec très souvent des complications cliniques graves. 
La production et la maturation des érythrocytes dans la moelle osseuse mobilisent les deux tiers du fer présent dans l’organisme. En cas de stimulation de l’érythropoïèse lors d’une hémorragie, d’une hémolyse ou toute autre condition déclenchant une production accrue de globules rouges (érythropoïèse de stress), la synthèse de l'hémoglobine et donc la consommation en fer par la moelle osseuse sont augmentées afin de normaliser rapidement le nombre de globules rouges et la capacité de transport de l'oxygène. Pour faire face à ce besoin accru en fer, l’hormone érythroïde érythroferrone (ERFE) est synthétisée par les précurseurs érythroïde de la moelle osseuse. ERFE rejoint la circulation sanguine, et agit sur le foie pour réduire la production d’hepcidine de manière à augmenter l'absorption du fer alimentaire au niveau du duodénum et du relargage du fer par les macrophages et les hépatocytes. Actuellement, les mécanismes moléculaires par lesquels ERFE agit sur l’hepcidine sont inconnus et leur identification constitue un enjeu majeur en santé publique. 
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En effet, différentes pathologies pourraient bénéficier d’un traitement visant à stimuler ou inhiber ERFE, comme les surcharges en fer primaires (hémochromatoses), secondaires à une anémie (thalassémies), et les anémies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, maladies chroniques de l’intestin, affections rénale chronique, infections, cancer…). Ces formes d’anémies touchent plusieurs centaines de millions de personnes mais paradoxalement les traitements actuels sont peu efficaces et très contraignants pour les patients. Le projet que nous développons vise donc évaluer le potentiel thérapeutique d’ERFE, à identifier son mode d’action mais aussi sa contribution dans différentes pathologies humaines. La réalisation de ce projet conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des anémies et des surcharges en fer.

​AXES DE RECHERCHES 
Le rôle de l’hormone erythroïde erythroferrone dans la régulation du métabolisme du fer
L’hormone érythroïde erythroferrone (ERFE) joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme du fer. Elle facilite la récupération d’une anémie (consécutive à une hémorragie, une inflammation chronique ou le paludisme) mais elle serait aussi responsable de la surcharge en fer dans les thalassémies. ERFE constitue donc une cible thérapeutique de choix pour le traitement des anémies d’origines différentes. Cependant, rien n’est connu de son mode d’action ou de son rôle dans diverses pathologies, ce qui constitue l’axe principal de mes travaux de recherche.

Membres 

anciens  Membres 

MODELES CELLULAIRE ET ANIMAUX / METHODES

Notre équipe dispose de nombreux modèles animaux où le métabolisme du fer est modifié. Nous travaillons aussi avec des modèles cellulaires (lignées ou cultures primaires) d'hépatocytes, d’entérocytes et de précurseurs érythroïde. Les principales méthodes utilisées dans le laboratoire sont des techniques de biologie moléculaire (clonage, PCR quantitative, production de protéine recombinantes), de biologie cellulaire (culture, immunofluorescence), de biochimie (western blotting), d'histologie (coloration, immunohistochimie et immunofluorescence) et de cytométrie en flux.​

PUBLICATIONS

Erythroferrone is not required for the glucoregulatory and hematologic effects of chronic erythropoietin treatment in mice.
Coffey R, Sardo U, Kautz L, Gabayan V, Nemeth E, Ganz T.
Physiol Rep. 2018 Sep;6(19)
Free PMC Article
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Transient decrease of serum iron after acute erythropoietin treatment contributes to hepcidin inhibition by ERFE in mice.
Artuso I, Pettinato M, Nai A, Pagani A, Sardo U, Billoré B, Lidonnici MR, Bennett C, Mandelli G, Pasricha SR, Ferrari G, Camaschella C, Kautz L, Silvestri L.
​Haematologica. 2018 Sep 28. 
PMID:30266734
 Free Article
Similar articles

.Immunoassay for human serum erythroferrone.
Ganz T, Jung G, Naeim A, Ginzburg Y, Pakbaz Z, Walter PB, Kautz L, Nemeth E.
Blood. 2017 Sep 7;130(10):1243-1246. 
PMID: 28739636
 Free PMC Article
Similar articles

.Erythroferrone and matriptase-2 independently regulate hepcidin expression.
Aschemeyer S, Gabayan V, Ganz T, Nemeth E, Kautz L.
Am J Hematol. 2017 May;92(5):E61-E63. 
PMID: 28187515
 Free PMC Article
Similar articles

Erythroferrone contributes to hepcidin repression in a mouse model of malarial anemia.
Latour C, Wlodarczyk MF, Jung G, Gineste A, Blanchard N, Ganz T, Roth MP, Coppin H, Kautz L.
Haematologica. 2017 Jan;102(1):60-68. 
PMID:27658439
 Free PMC Article
Similar articles

Erythroferrone contributes to hepcidin suppression and iron overload in a mouse model of β-thalassemia.
Kautz L, Jung G, Du X, Gabayan V, Chapman J, Nasoff M, Nemeth E, Ganz T.
Blood. 2015 Oct 22;126(17):2031-7. 
PMID:26276665
 Free PMC Article
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[Erythroferrone, an erythroid regulator of iron metabolism].
Kautz L.
Med Sci (Paris). 2014 Oct;30(10):834-6. 
PMID:25311013
Free Article
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Erythroferrone contributes to recovery from anemia of inflammation.
Kautz L, Jung G, Nemeth E, Ganz T.
Blood. 2014 Oct 16;124(16):2569-74. 
PMID:25193872
Free PMC Article
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Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism.
Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T.
Nat Genet. 2014 Jul;46(7):678-84. doi: 10.1038/ng.2996. Epub 2014 Jun 1.
PMID:24880340
Free PMC Article
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Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism.
Kautz L, Nemeth E.
Blood. 2014 Jul 24;124(4):479-82.  Review.
PMID:24876565
Free PMC Article
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